The Effects of d-Amphetamine on the Brain 5-HT, 5-HIAA, MAO and the Behavior of Rat

d-Amphetamine이 백서뇌의 5-HT, 5-HIAA, MAO 및 행동에 미치는 영향에 관한 연구

d-amphetamine이 사람에서 paranoid schizophrenia와 아주 유사한 model psychosis를 일으키며 또한 사람과 실험동물에서 실제 정신분열증에서 뚜렷이 관찰되는 behavioral perservation을 일으킬 수 있음이 관찰되었다. 이에 많은 학자들은 이러한 양상의 행동변화가 정신분열증의 원인 추구에 중요한 의미를 주는 뇌변화를 반영할지도 모른다는 생각에 많은 연구를 거듭하여 왔다. 지금까지는 주로 catecholamine기전에 대하여 집중적 연구가 수행되어져 왔으나 최근에는 d-amphetamine의 약리기전의 일부는 5-HT기전이 차지하고 있으며, 여러 행동변화에는 catecholaimin 보다 5-HT 가 더 중요하게 관계하고 있다는 주장이 나오고 있다. 또한 d-amphetamine은 시험관내에서 MAO 특히 신경전달물질 분해요소인 A type를 가역적으로 억제할 수 있음이 보고되어 많은 흥미를 끌어왔으나 생체내에서의 억제여부는 직접적으로 확인이 되고 있지 않다. 그러나 최근에 Braestrup(1977)과 El Hait(1978)등은 간접적인 방법으로 생체내에서도 억제시킬 수 있음을 보고하고 있다. 이에 저자는 d-amphetamine에 의해 야기되는 행동변화와 그 밑바탕을 이루는 생화학적 기전에 5-HT가 차지하는 역할을 알아보기 위해서 다음의 실험을 시행하였다. 첫째, d-amphetamine의 급성, 만성 투여가 5-HT의 5-HIAA 로의 turnover와 MAO활성도에 어떤 영향을 미치며, 더 나아가서 이 양자사이에 어느 정도 상관관계가 있는지를 알아보기 위해서 d-amphetamine을 투여한 후 시간 경과에 따라서 뇌내 5-HT, 5-HIAA, 5-HT turnover rate와 MAO 활성도를 측정하였다. 둘째, d-amphetamine, 5-HT 합성을 증가시키는 약물과 합성을 억제시키는 약물을 투여하고, 위의 생화학적 실험과 행동관찰을 병합 실시하여 비교분석하였다. 그 결과는 다음과 같다. 1) d-amphetamine (6 mg/kg)을 급성투여시, 뇌내 5-HT함량이 투여 1시간 후에 최고로(대조치의 123%, p<0.001) 증가되다가 이후 감소하며, 5-HIAA 함량은 처음 15분부터 감소하기 시작하다가 30분에 최저로 떨어지며(대조치의 78%, p<0.005) 이후 증가하여 24시간째는 약간 대조치 이상으로 회복되었다. 미토콘드리아 MAO활성도는 1시간째에 최저로 떨어지다가(대조치의 89%, p<0.05)이후 회복하기 시작하여 24시간째에 약간 대조치 이상으로 회복되었다. 5-HT의 turnover rate는 MAO활성도 변화와 거의 같은 변화를 보였다. 2) 만성투여시 (하루 2번, 14일간 투여)는 5-HT 함량, 5-HIAA 함량, MAO 활성도 및 5-HT turnover rate 모두가 중등도로 감소되었다. (각각 대조치의 87%, 69%, 80%, 79%). 3) MAO 활성도와 5-HT turnover rate 사이에는 높은 상관관계가 있었다. (r=0.866, p<0.001, N=94). 4) MAO 활성도의 역동학 실험에서는 대조치에 비해 투여군에서 Km 값은 의미가 있는 증가가 있었으나 $V_{max}$값은 큰 변동이 없었다. 5) d-amphetamine을 급성 투여할때는 sleeping과 lying components는 상당한 감소를 보인 반면, locomotor activity 는 1시간까지는 상당한 증가를 보였으며 용량이 적을수록 더 큰 증가가 있었다. 반면 stereotypy는 1시간까지 용량이 증가할수록 더 큰 증가가 나타나서 locomotor activity에서 stereotypy 의 증가로 이행을 나타내었다. 만성 투여시는 locomotor activity는 점차적인 감소를 보였으나 stereotypy는 점차적인 증가가 나타나서 14일쯤에는 평형에 도달하였다. 6) PCPA 단독 투여군(400 mg/kg, 3번)에 있어서는 5-HT와 5-HIAA 함량의 상당한 감소가 나타났으나 MAO 활성도와 행동에는 큰 변화를 나타내지 않았다. PCPA전 처치군에 있어서도 5-HT와 5-HIAA 함량은 마찬가지로 상당한 감소를 나타내었으나 gnawing, sniffing과 locomotor activity는 더 증가를, stereotyped head weaving, forepaw treading과 hindlimb abduction은 상당한 감소를 나타내었다. 7) L-tryptophan(100 mg/kg)단독 투여시는 5-HT 함량은 약간 증가를 나타내었으나 5-HIAA 함량은 상당한 증가를 보였다. MAO활성도나 행동은 큰 변화없었다. L-tryptophan 전처치군에 있어서는 5-HT 함량은 더 큰 증가를 보였으나, 5-HIaa 함량은 MAO 활성도는 별 변화없었으며 stereotypedlateral head waving, forepaw treading 과 hindlimb abduction은 증가를, locomotor activity, gnawing과 sniffing components는 감소를 나타내었다. 8) d-amphetamine 단독투여, 혹은 L-tryptophan 전처치, PCPA 전처치후 측정한 5-HT 함량과 stereotyped head weaving, forepaw treading, hinilimb abduction components 사이에는 높은 상관관계가 있었다(r=0.789, p<0.001). 반면 5-HT 함량과 locomotor activity, stereotyped gnawing과 sniffing components 사이에는 약한 음성의 상관관계가 있었다. (r=0.554, p <0.005). 이상의 결과로 미루어 볼때 5-HT의 5-HIAA 로의 turnover rate 는 주로 MAO 활성도에 의해서 조절되며 5-HT 기전이 d-amphetamine에 의해서 야기된 여러 행동변화 중 상당한 부분에서 중요한 역할을 하리라고 생각된다.