Effects of Locus Coeruleus/Subcoeruleus Stimulation on the Tail Flick Reflex and Efflux of Noradrenaline into the Spinal Cord Superfusates

청반핵 자극으로 인한 노르아드레날린의 유리가 동통의 조절에 미치는 영향

Inhibition of the nociceptive Tail Flick Reflex (TFR) was observed with electrical stimulation of the locus coeruleus/subcoeruleus (LC/SC) in the male Sprague - Dawley rats under light anesthesia, and the involved neurotransmitter (s) were characterized. Electrical stimulation of LC/SC induced the analgesia with the stimulation threshold (intensity of the current, given for 100 usec and in 100 Hz frequency, which caused the TF latency longer than 6.5 sec) around 55 uA. Intrathecal administrations of ${\alpha}_2$ antagonist, yohimbine (30 ug) or opioid antagonist, naloxone (20 ug) increased the stimulation threshold by 147% and 123% respectively (from 55 uA to 135 uA,9 and from 54 uA to 123 uA;P0.01, n=5, each). The basal TF latency without stimulation (3.1 sec) was reduced by the antagonists (to 2.5 sec by yohimbine, p<0.05, n=5; to 2.6 sec by naloxone, p<0.1, n=5), vehicle only did not show any effect. Noradrenaline(NA) in the spinal cord superfusates measured with HPLC was increased by the LC/SC stimulation, from 4.18 ng/ml before to 7.74 ng/ml after stimulation (P<0.05, n=10). The result suggest that analgesia induced by LC/SC stimulation is mediated, at least in part, by the noradrenergic system in which ${\alpha}_2$ receptor is involved, as well as the opioid system.

배외측 뇌교의 전기자극은 척수 수준에서 동통의 역치를 증가시키고, 또한 말초로 부터 오는 유해성 자극에 의해 야기되는 척수후각세포의 흥분성을 억제하여 진통효과를 나타낸다. 이러한 진통효과는 noradrdnergic 원심신경을 매개로 한다고 하였지만, 이직까지 이를 직접적으로 뒷받침하는 신경화학적인 증거는 보고되지 않았다. 따라서 본 실험은 뇌교에 위치한 청반핵(Locus coeruleus)의 전기자극시, 척수 수준에서 일어나는 동통조절효과를 쥐꼬리 회피 반사(Tail Flick Reflex)를 이용해 관찰하고, 이러한 동통조절효과는 어떤 신경전달물질을 매개로해서 일어나며, 또한 생체내에서 직접 유리 되는지 살펴보기 위해 Push Pull technique을 이용해 척수액내 noradrenaline의 농도 변화를 HPLC로 측정하였다. 청반핵자극시의 동통조절기전을 알아보기위해 yohimbine, naloxone 그리고 vehicle의 3group 으로 나누어 각 길항제의 효과를 실험하였다. 청반핵 자극시 TF latency의 증가(>6.Ssec)를 보이는 역치 자극강도가 yohimbine $30{\mu}g$을 척수내로 투여한 후에는 $135\;{\mu}A$로서 안정시의 $55\;{\mu}A$에 비해 147% 증가되어 유의한 변화를 보여주었다(P<0.01, n=5). $Naloxone\;20{/mu}g$을 투여한 실험군 에서도 초기 역치자극강도 $54\;{\mu}A$에서 $120\;{\mu}A$로서 123% 증가되어 역시 유의한 변화를 보여주었다(P<0.01, n=5). 그러나 vehicle group에서는 투여 전, 후 역치자극강도의 변화가 없었다. 청반핵 자극이 없는 안정상태에서의 TF latency 값은 모두 3.1 sec였고 yohimbine과 naloxone투여후에는 각각 2.5 sec,2.6sec로 감소되어, 긴장성 억제가 차단되는 것으로 나타났다(각각 P<0.05,P<0.1,n=5).청반핵의 전기자극$(100\;{\mu}A)$은 척수액내 noradrenaline의 농도를 증가시켰으나(평균 4.18mg/ml에서 7.74 ng/ml로, p<0.05, n=10),dopamine의 농도는 증가되지 않았다. 이상의 결과는 청반핵 자극에 의한 척수내 동통조절효과는 opioid 계외에 부분적으로 noradrdnaline을 매개로 해서 이루어지며, 이에 관여하는 수용체는 ${\alpha}_2$ 임을 보여주었다.