Isolated Lung Perfusion with Cisplatin in Rabbit - evaluation of pharmacokinetics and long term pathologic changes of the lung-

가토에서 Cisplatin을 사용한 분리 폐 관류 -약리학적 변화 및 폐의 장기적 병리학적 변화에 관한 연구-

  • 김관민 (성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 흉부외과) ;
  • 김진국 (성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 흉부외과) ;
  • 한정호 (성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 진단병리과)
  • Published : 1999.07.01

Abstract

Background: Recently, regional or isolated organ perfusion is being studied again as a drug administration modality which is able to reduce systemic toxicity while delivering high-dose chemotherapeutic agents. This research was planned to evaluate the pharmacokinetics and long-term pathologic changes of the lung in isolated lung perfusion (ILP) with cisplatin. Material and Method: Twenty-five New Zealand white rabbits were divided into 2 groups (Group I: 10, Group II: 15). The groups were then subdivided into 2 and 3 subgroups of 5 rabbits. In group I, tissue samples of the lung and kidney, and systemic blood for platinum concentration measurement were taken 30 minutes after systemic intravenous infusion of cisplatin (5 mg/kg) and isolated lung perfusion in each 5 rabbits. In 2 subgroups of group II, lung tissues for pathologic exams were taken 30 minutes and 1 week after ILP in each 5 rabbits, which received 10% pentastarch solution only and cisplatin, respectively. In the other subgroups, lung biopsy was undertaken 4 weeks after ILP with cisplatin. Result: When cisplatin was infused via systemic vein, the platinum concentration in the lung, kidney and plasma were 1.50${\pm}$0.43 $\mu\textrm{g}$/g, 7.65${\pm}$2.49 $\mu\textrm{g}$/g, 1.19${\pm}$0.03 $\mu\textrm{g}$/ml, respectively. However, the platinum concentration in the lung was about 50 times higher (75.43${\pm}$11.47 $\mu\textrm{g}$/g) than that of intravenous infusion group, and those in the kidney and plasma were decreased (1.30${\pm}$ 0.35 $\mu\textrm{g}$/g, 0.13${\pm}$0.02 $\mu\textrm{g}$/ml) when cisplatin was introduced through ILP. Pathologic change in the treated lung with ILP was characterized by the medial hypertrophy of the pulmonary arterioles and interstitial eosinophilic infiltration, which was not dependent on cisplatin

배경: 최근 항암제의 전신성 독성을 최소화 하면서 고농도의 항암제를 투여할 수 있는 방법으로서 항암제의 국소 관류 혹은 장기의 분리 관류 방법이 다시 연구되고 있다. 폐암의 항암제로 널리 사용되고 있는 cisplatin 을 사용하여 분리 폐 관류를 시행하였을 때 폐에 미치는 약물학적 및 병리학적 변화를 관찰하고자 하였다. 연구방법: 25마리의 가토를 I군 10마리, II군 15마리로 나눈다음, 각 군을 다시 5마리씩 2, 3개의 소 군으로 나누어 I군에서는 cisplatin 5 mg/kg을 정맥주사와 분리 폐 관류한 후 30분 경과하였을 때의 폐, 신장 및 혈장 에서의 platinum 농도를 비교하였고, II군의 첫번째 5마리에서는 10% pentastarch 용액만으로 분리 폐 관류 후 30분, 1주일째의 병리학적 변화를 관찰하였으며, II군의 두 번째 5마리에서는 cisplatin 5 mg/kg으로 분리 폐 관류 후 30분, 1주일째, II군의 나머지 5마리에서는 cisplatin분리 폐 관류 후 4주일째의 병리학적 소견을 비교 관찰 하였다. 결과: Cisplatin 5 mg/Kg을 정맥 주입한 군에서 폐와 신장 조직, 혈장에서의 평균 platinum 농도 는 각각 1.50$\pm$0.43 $\mu\textrm{g}$/g, 7.65$\pm$2.49 $\mu\textrm{g}$/g, 1.19$\pm$0.03 $\mu\textrm{g}$/ml로서 신장 조직에서 platinum 농도가 가장 높았으며 (p< 0.05), 폐 조직과 혈장에서는 비슷하였다. 그러나 Cisplatin 5 mg/Kg을 분리 폐 관류한 군에서의 platinum 농도는 폐, 신장, 혈장에서 각각 75.43$\pm$11.47 $\mu\textrm{g}$/g, 1.30$\pm$0.35 $\mu\textrm{g}$/g, 0.13$\pm$0.02 $\mu\textrm{g}$/ml로서 분리 폐 관류 군의 폐 조직에서의 platinum 농도는 정맥주입 군에서 보다 약 50배 가량 높게 측정되었으며, 신장 조직 및 혈장에 서는 현저히 낮게 측정되었다(p< 0.05). 분리 폐 관류 후의 폐 조직의 병리학적 변화는 pentastarch 용액과 cisplatin을 사용한 군 모두에서 비슷한 소견을 나타냈다. 즉, 관류 직후인 30분에는 경미한 간질성 부종 외에 는 비교적 정상적인 소견을 보였으며, 1주일 이상 4주까지에서는 비교적 폐포는 정상적 구조를 유지하면서 부분적으로 소폐동맥 중막의 비후와 간질에 호산구 침윤의 소견이 특징적으로 관찰되었다. 결론: 분리 폐 관류는 정맥주입 방법에 비해 고농도의 cisplatin 투여로 인한 다른 장기에서의 농도 증가 없이 폐 조직에 약 50배 정도의 고농도 cisplatin을 투여할 수 있었으며, 또한 분리 폐 관류 시 cisplatin에 의한 직접적 폐 독성은 발견되지 않았다

Keywords

References

  1. Surgery v.98 Isolated total lung perfusion as a means to deliver organ specific chemotherapy : long-term studies in animals Johnston M;Christensen C;Minchin R(et al.)
  2. Cancer v.71 In situ lung perfusion with cisplatin Ratto GB;Esposito M;Leprini A(et al.)
  3. Ann Thorac Surg v.60 A study of the optimal perfusate and other pharmacokinetic factors Weksler B;Ng B;Lenert JT;Burt ME
  4. Bichem Pharmacol v.35 Drug targeting to the lungs Ranney DF
  5. Chest Surg Clin N Am v.5 Lung perfusion and other methods of targeting therapy to lung tumors Johnston MR
  6. J Thorac Cardiovasc Surg v.110 Lung perfusion with chemotherapy in patients with unresectable metastatic sarcoma to the lung or diffuse bronchioloalveolar carclnoma Johnston MR;Minchin RF;Dawson CA
  7. J Thorac Cardiovasc Surg v.112 Isolated lung perfusion with platinum in the treatment of pulmonary metastases from soft tissue sarcoma Ratto GB;Toma S;Civalleri D(et al.)
  8. Clin Chem v.23 Analysis for platinum in biological material by flameless atomic absorption spectromety Pera MF;Harder HC
  9. Ann Thorac Surg v.56 Isolated single-lung perfusion with doxorubicin is pharmacokinetically superior to intravenous injection Weksler B;Ng B;Lenert JT;Burt ME
  10. Cancer v.61 Pulmonary toxicity of doxorubicin administered by in situ isolated lung perfusion in dogs Minchin RF;Johnston MR;Schuller HM;Aiken MA;Boyd MR
  11. J Thorac Cardiovasc Surg v.97 A randomized clinical trial of 10% pentastarch(low molecular weight hydroxylethyl stacrch) versus 5% albumin for plasma volume expansion after cardiac operations London MJ;Ho JS;Triedman JK(et al.)
  12. J Thorac Cardiovasc Surg v.104 The safety and efficacy of then precent pentastarch as a cardiopulmonary bypass priming solution London MJ;Franks M;Verrier ED;Merrick SH;Levin J;Mangano DT
  13. Ann Thorac Surg v.60 Isolated single-lung perfusion : a study of the optimal perfusate and other pharmacokinetic factors Weksler B;Ng B;Lenert JT;Burt ME
  14. Pulmonary vascular physiology and pathophysiology The potential role of interactions between endothelium and smooth muscle in pulmonary vascular physiology and pathophysiology Peach MJ;Johns RA;Rose CE;Weir KE;Reeves JT
  15. Pulmonary vascular physiology and pathophysiology Control of cell proliferation in pulmonary hypertension Reid LM;Davies P;Weir KE;Reeves JT
  16. Pulmonary vascular diseases Pulmonary vascular bed : normat anatomy and response to disease Wagenvoort CA;Wagenvoort N;Moser KM
  17. J Appl Physiol v.64 Protective effects of O₂radical scavengers and adenosine in PMA-induced lung injury Allison RC;Hernandez EM;Prasad VR;Grisham MB;Taylor AE
  18. J Clin Invest v.68 Prevention by granulocyte depletion of increased vascular permeability of sheep lung following endotoxemia Heflin AC Jr;Brigham KL
  19. Lung vascular injury : molecular and cellular reponse Eosinophils, Mastcells, and basophils : celluar mechanisms contributing to lung microvascular injury Cerasoli F, Jr;Gilfillan AM;Selig WM;Johson A;Ferro TJ