Applied Chemistry for Engineering (공업화학)

The Korean Society of Industrial and Engineering Chemistry (한국공업화학회)
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Effects of Steric Hindrance of 2-Hydroxyphenyl Diazonium Derivatives in the Reductive Reaction by Using Sodium Hydrogensulfite

Sodium Hydrogensulfite를 이용한 환원반응에서 2-Hydroxyphenyl Diazonium 유도체의 입체장애에 관한 연구

  • Received : 2019.07.09
  • Accepted : 2019.07.25
  • Published : 2019.08.10
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Abstract

Hydrazine derivatives used in fine chemicals, pharmaceuticals and cosmetics can be synthesized by reduction reaction from diazonium derivatives. The reduction method using $SnCl_2$ facilitates the reaction conversion, but the use of $SnCl_2$ is limited when residual heavy metals are issued in the final product. For the conversion of protected (2-hydroxyphenyl)diazonium derivatives into its hydrazine derivatives in Ramalin preparation process, the reduction method was developed by using $NaHSO_3$. In this study, the effect of steric hindrance according to the protected 2-hydroxygroupinphenyldiazonium derivatives was found, and linear C1~C5 alkyl groups for the hydroxy protection were preferable during the diazonium reduction reaction. Considering the economical efficiency and industrial production for the preparation of Ramalin, a variety of protecting groups were investigated. As a result, 2-(allyloxyphenyl)hydrazine was obtained with 85% yield and 99.7% purity when the hydroxy protecting group was used as an allyl group that could be easily deprotected.

정밀화학 및 의약품, 화장품에 사용되는 hydrazine 유도체는 diazonium salt로부터 환원반응을 통해 합성할 수 있다. $SnCl_2$를 이용한 환원방법은 반응 전환이 용이하나 반응 후 최종 제품에 중금속 잔류문제가 민감한 경우 사용에 제한을 받는다. 중금속이 없는 라말린(Ramalin)을 제조하기 위해 $NaHSO_3$를 이용한 환원방법을 개발하였으며, 이때 보호된 (2-hydoxyphenyl)diazonium 유도체의 diazonium 그룹을 hydrazine 그룹으로 전환하기 위한 환원반응에서, 하이드록시 그룹의 보호기 크기에 따른 입체장애 영향을 확인하였고, 보호기의 크기는 $C_1{\sim}C_5$ 직쇄형 보호기가 바람직하였다. 라말린 제조를 위한 경제성과 공업적 생산을 고려하여 다양한 보호기를 검토한 결과, 비교적 안정한 조건에서 탈보호할 수 있는 알릴 그룹을 사용할 경우 2-(allyloxy)aniline으로부터 (2-allyloxyphenyl)hydrazine를 수율 85%, 순도 99.7%로 가장 좋은 결과를 얻을 수 있었다.

Keywords

1. 서론

일반적으로 페닐하이드라진(phenylhydrazine)은 카르보닐 화합물과 반응하여 하이드라존(hydrazon) 화합물을 합성하며, 인돌(indole) 화합물 또는 여러 헤테로고리(heterocyclic ring) 화합물을 형성하는 중요한 반응물이다[1]. 페닐디아조늄염(phenyldiazonium salt)으로부터 페닐하이드라진을 합성하는 환원방법은 Na2SO3, SnCl2/HCl, Zn/NiCl2을 이용하는 방법과 ascorbic acid를 이용하는 방법이 보고되어있다[2,3].

2-Hydoxyphenyl hydrazine의 경우 라말린의 합성에 사용되는 물질로서 보고되어 있으며, bidentate Schiff base 리간드로 전이금속 촉매 합성에 사용된 것 외에는 보고된 바 없다[4,5]. 하이드록시기가 보호된 페닐하이드라진은 아닐린(aniline) 유도체를 사용하여 페닐디아조늄염 유도체를 경유한 환원반응을 통해 얻을 수 있다. 가장 보편화된 페닐디아조늄의 환원반응은 SnCl2 등의 중금속을 이용한 방법이지만, 최종물질인 라말린에 중금속인 주석(Sn)이 잔류하여 독성에 문제가 있다. 이런 단점을 극복하기 위해서 NaHSO3를 이용한 경제적인 친환경 합성법을 연구하였고, 환원반응에서 아닐린의 ortho-하이드록시 보호기에 따른 입체장애효과를 발견하며, 입체장애영향을 최소화 하면서 경제적이고, 공업적 생산이 가능한 보호기의 크기와 종류를 연구하고자 하였다.

2. 실험

2.1. 기기 및 시약

반응에 사용된 아닐린 유도체는 보고된 문헌을 이용하며 합성하여 사용하였다[6]. NaNO2, 35% HCl, NaHSO3는 대정화금에서 구매하여 정제 없이 사용하였다.

합성한 화합물의 구조분석을 위해 1H-NMR (400 MHz, Bruker), 합성된 물질의 순도는 HPLC (1200 model, Agilent)를 이용하였으며, Waters XbridgeTM C18, 5 μm, 4.6 × 250mm column을 사용하고, 분석파장 254 nm이며, 이동상은 acetonitrile : water (9 : 1)를 사용하였다.

2.2. Hydroxyl그룹이 보호된 phenyl hydrazine의 합성

기계식 교반기와 온도계가 장착된 3구 둥근 플라스크에 하이드록시기가 보호된 aniline 유도체(0.437 mole, 1 eq.)와 정제수(100 mL)를 투입 후 20~25 °C에서 교반하였다. 35% HCl (100 g, 0.960 mole, 2.2 eq.)와 정제수(76 mL)을 사용하여 희석한 HCl 수용액을 20~25 °C에서 15 min간 투입 후 0 °C로 냉각하였다. 정제수(57 mL)에 NaNO2 (37 g, 0.437 mole, 1 eq.)를 용해한 수용액을 5 °C 이하에서 1 h 동안 투입하였다.

별도의 3구 둥근 플라스크에 20~25 °C에서, NaHSO3 (112 g, 1.08 mole, 2.47 eq.), 정제수(217 mL), 30% NaCl 수용액(357 g)을 투입하고 1 h 동안 교반하였다. 암모니아수를 투입하여 pH 6.0으로 조절하고 반응 내부온도를 60 °C로 승온한 후 다시 pH 6.0으로 조절하였다. 온도를 60 °C 유지하면서, 준비된 NaNO2수용액이 투입된 반응액을 40 min간 투입하였다. 투입 완료 시 75 °C로 승온하여 1 h 교반 후 5 °C로 냉각하고, 5 °C를 유지한 상태에서 35% HCl (254 g, 2.91 mole, 6.65 eq.) 1 h 동안 투입하였다. 이때 pH는 0~1 정도로 유지하였다. 반응 온도를 20~25 °C로 승온하여 1 h 30 min간 교반 후 다시 10 °C로 냉각하고, 10 °C를 유지한 상태에서 50% NaOH 수용액을 사용하여 pH 10~11으로 조절하였다. Toluene (300 mL)을 사용하여 추출하였으며, 무수 sodium sulfate로 건조 후 toluene을 감압 농축하여 제거한다. 농축 잔분에 노란색 고체 또는 오일의 phenylhydrazine 유도체를 얻었다.

• (2-Benzyloxyphenyl)hydrazine

Colorless crystals, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 1H, NH), 3.83 (s, 2H, NH2), 5.06 (s, 2H, CH2), 6.68~6.97 (m, 4H, ArH), 7.33~7.46 (m, 5H, ArH)

• (2-Allyloxyphenyl)hydrazine

Yellowish oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 1H, NH), 3.82 (s, 2H, NH2), 4.56 (dt, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H, CH2), 5.28 (dq, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H, = CH2), 5.41 (dq, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H, = CH2), 6.04 (ddt, J = 10.5, 17.4, 5.4 Hz, 1H, = CH), 6.68~6.95 (m, 4H, ArH)

• (2-Pentyloxyphenyl)hydrazine

Yellowish oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), δ: 1.8 (s, 1H, NH), 1.32~1.51 (m, 4H, CH2), 1.77~1.86 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 2H, NH2), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 6.68~7.02 (m, 4H, ArH)

• (2-Dodecyloxyphenyl)hydrazine

Yellowish oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.26 (s, 16H, CH2), 1.44~1.46 (m, 2H, CH2), 1.76~1.85 (m, 2H, CH2), 3.93 (s, 2H, NH2), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 6.70~6.80 (m, 4H, ArH)

• (2-Isopropoxyphenyl)hydrazine

Colorless oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H, CH3), 3.79 (s, 2H, NH2), 4.53 (m, 1H, CH), 6.67~6.82 (m, 4H, ArH)

3. 결과 및 고찰

라말린은 남극의 천연물 유래의 물질로 최근 화학적 합성이 가능한 물질로서 페닐하이드라진의 2번 위치에 하이드록시기가 보호된 물질을 출발물질로 사용한다(Figure 1). 이를 합성하기 위해서는 아닐린 유도체를 페닐디아조늄염으로 전환 후, NaHSO3를 이용한 환원반응을 통해 페닐하이드라진 유도체를 얻는 과정을 Figure 2에서 볼 수 있다.

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Figure 1. Synthesis of Ramalin using protected phenyl hydrazine derivatives.

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Figure 2. Synthesis of phenyl hydrazine derivatives.

Table 1에서 아닐린 유도체에 도입된 보호기의 종류와 종류별 크기에 따른 환원반응 결과를 나타내었다. 보호기의 크기가 클수록 NaHSO3를 이용한 환원반응에 수율 저하가 나타났으며, entry 1의 벤질그룹이 치환된 아닐린 유도체의 경우 환원반응이 전혀 진행되지 않았다. Entry 5의 이소프로필(isopropyl) 그룹도 C3의 탄소수를 가지고 있지만 측쇄형 구조의 입체장애 영향으로 반응 수율이 15%로 낮았으며, entry 4의 도데실(dodecyl) 그룹의 경우 측쇄 형태가 아니지만 반응 수율이 13%로 매우 낮았다. 이는 기존 문헌에 제시한 바와 같이 Na2SO3를 이용한 diazonium의 환원반응의 메커니즘에서 아민 원자에 각각의 -SO3Na가 결합된 중간체를 형성할 때 분자 부피가 커지며, 페닐디아조늄 유도체의 ortho-하이드록시에 부피가 큰 보호기인 벤질그룹, 또는 C5 이상의 n-알킬그룹이 위치할 경우 입체장애영향(steric hindrance effect)이 나타나는 것으로 판단된다[7].

Table 1. Comparison of Reactivity for Protected Aniline Derivatives

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본 연구의 핵심주제는 라말린을 제조하기 위해 보호된 2-하이드록 시페닐디아조늄염으로부터 중금속을 사용하지 않는 환원반응을 통해 페닐하이드라진 유도체를 확보하는 것으로, 히드록시 보호기의 선정 시, NaHSO3를 이용한 환원반응의 입체장애효과를 최소화 할 수 있는 크기를 만족하고, 비교적 안정한 조건에서 탈보호할 수 있는 알릴 그 룹이 향후 공업적 생산적용에 효과가 높을 것으로 판단된다.

4. 결론

본 논문에서는 라말린의 구성체인 (2-hydroxyphenyl)hydrazine을 도입하기 위해 환원제로서 SnCl2등의 중금속을 배제하고, NaHSO3를 이용한 최적의 환원반응을 도출하였다. 이때 페닐디아조늄 유도체에 도입된 보호기의 입체장애영향을 통해 환원반응에 차이가 발생하였으며, 비교적 안정한 조건으로 탈보호할 수 있는 알릴기로 하이드록시그룹을 보호한 2-(allyloxyphenyl)diazonium salt의 NaHSO3환원반응을 통해 수율 85%, 순도 99.7%의 (2-hydroxyphenyl)hydrazine을 얻었으며, 친환경적이고, 공업적 적용에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

감사

본 연구는 2018전라남도 지역수요맞춤형 연구개발사업(B008071- 1000435)의 지원으로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

References

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  2. (a) S. D. Barton, W. D. Ollis, and I. O. Sutherland (eds), Comprehensive Organic Chemistry. The Synthesis and reactions of Organic Compounds: Volume 2, Nitrogen Compounds, Carboxylic Acids, Phoshorus Compounds, pp. 154-159, Pergamon, Oxford (1979)
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  5. D. L. Browne, I. R. Baxendale, and S. V. Ley, Piecing together the puzzle: Understan ding a mild, metal free reduction method for the large scale synthesis of hydrazines, Tetrahedron, 67, 10296-10303 (2011). https://doi.org/10.1016/j.tet.2011.09.146
  6. S. N. Vidyarthi, D. Kumar, R. Singh, and S. Tiwari, Synthesis and characterization of Co(II) , Ni(II) and Cu(II) complexes of bidentate Schiff base, Asian J. Chem., 20(5), 3828-3832 (2008).
  7. J. H. Yim, I. C. Kim, S. G. Lee, and D. K. Kim, Method for preparing ramalin, US Patent 8,865,934B2 (2014).
  8. R. Wang and J. Xu, Selective alkylation of aminophenols, ARKIVOC, 9, 293-299 (2010).
  9. Z. Yu, G. Tong, X. Xie, P. Zhou, Y. Lu, and W. Su, Continuous flow process for the synthesis of 2-ethylphenylhydrazine hydrochloride, Org. Process Res. Dev., 19(7), 892-896 (2015). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00115